造反的細胞：生命最古老的叛變，癌症治療的最新演化出路

★《泰晤士報》2020年度最佳書籍★ ★2020年Foreword Indie Award健康類獲獎書籍★ 生動的癌症研究，內容扎實又深入淺出，腫瘤專家和癌症患者都該一讀！ ──《泰晤士報》 頂尖遺傳學家╳腫瘤學家╳癌症生物學家突破性研究， 破解癌細胞的神祕演化劇本，阻止它作亂。 我們迫切需要新的思維來面對癌症的形成， 並且依據演化事實來預防和治療癌症。 　　◆人類為什麼會罹患癌症？是因為現代飲食和不健康的習慣？環境中的化學物質？不良的基因遺傳？或者純粹只是運氣不佳？答案是都對也都不對。癌症是生命系統本身的缺陷，我們避免不了。 　　◆揭露醫學最強敵手的諸多奧祕，深入最新研究，探究這些細胞反賊如何在精密的人體社會中造反並掀起大亂。我們正開始破解癌細胞的神祕演化劇本，描繪出這些凶惡細胞生存、興盛或死亡的全貌，並運用這些知識預測及阻絕癌細胞的下一步行動。 　　◆深度訪談世界知名科學家、癌症專家，包括在遺傳學、腫瘤學、癌症生物學研究上做出突破性研究成果的學者專家，如美國亞利桑那州立大學癌症與演化中心主任馬雷（Carlo Maley）、西班牙演化生物學研究所多細胞基因組實驗室主持人路易茲-特里羅（Iñaki Ruiz-Trillo）、英國劍橋維康桑格研究所主任遺傳學家史特拉頓（Mike Stratton）、美國麻省理工學院懷海德生物醫學研究所癌症研究先驅溫柏格（Robert Weinberg）、英國薩里癌症研究所兒童白血病專家葛里夫斯（Mel Greaves）、英國皇家學會院士腫瘤學家史旺頓（Charles Swanton）、美國約翰霍普金斯大學醫學院泌尿學教授皮恩塔（Kenneth Pienta）等癌症研究者領導的頂尖實驗室的卓越研究成果，更為本書增添科學信實佐證。 　　◆本書是生與死、希望與自滿、先天與後天的故事。探討對於癌症真實樣貌的新思考模式，以及它在人類生命中扮演的角色。最重要的是，它述說癌症從何而來、朝何處去，以及我們應該如何阻止它作亂。 　　「在這個新世界中，每種癌症在遺傳上都是獨一無二，藉由演化逃脫困境，舊有的藥物開發和臨床試驗模型已經不再適用。它已經成為極度科層化的產業，使用的工具越來越精密，收穫卻越來越少。我們必須大幅進步，才能擊敗如此狡猾的對手。但我們終於開始破解癌症神祕的演化劇本，同時揭露這些脫序細胞生活環境中的生態。我們越來越有希望能運用這些知識預測及阻絕它的下一步，熟練地操縱演化過程本身，控制及塑造腫瘤旺盛的生長。」──本書作者 凱特・艾尼 　　科學家已經開始把癌症病程視為演化的縮影，細胞不斷出現新突變， 　　在發展和擴散過程中接受天擇，類似達爾文的生命之樹。 　　演化的力量不僅塑造地球生物驚人的多樣性，也作用到脫序細胞的層級。 　　要想擊敗癌症，我們必須與這些演化力量合作，而不是和它們作對。 　　癌症是生命系統本身的缺陷 　　癌症一直伴隨著我們。它殺死我們的原始人類祖先以及史前生物恐龍，腫瘤在寵物和野生動物中生長，即使微小果凍狀的水螅也會罹癌。許多人卻認為癌症是當代殺手，是現代生活方式引起的疾病。但事實並非如此。儘管在許多物種中可能很少見，但癌症是潛伏在幾乎所有生物體內的敵人。為什麼？因為癌症是生命系統的一種缺陷。人類罹患癌症是因為我們避免不了。 　　揭露造反細胞的演化祕密 　　當細胞反抗，擺脫分子束縛而失控增殖分裂時，癌症就開始了。這就是我們無法避免癌症的原因：因為驅動癌症的基因對生命本身至關重要。革命已經持續了數百萬年，但直到20世紀，醫生和科學家才在了解和治療癌症上取得重大進展，正開始破解癌細胞的神祕演化劇本，描繪出這些凶惡細胞生存、興盛或死亡的全貌，並運用這些知識預測及阻絕癌細胞的下一步行動。 　　訪談頂尖科學家深入最新研究，解碼癌細胞並阻止它作亂 　　遺傳學家與獲獎科學作家艾尼一方面解說「我們對癌症所知的一切為什麼都不正確」，一方面以她最具代表性的風趣與明晰帶領讀者深入最新的研究工作，探究這些細胞反賊如何在精細嚴密的人體「社會」中造反並掀起大亂，以及在人類生命中扮演的角色，闡明癌症從何而來、朝何處去，以及我們應該如何阻止它作亂。

　　◆《泰晤士報》 　　生動的癌症研究，闡明了癌症是我們為極其複雜的身體所付出的代價。 　　◆丹尼爾‧戴維斯（Daniel M. Davis）│《絕美靈藥》（The Beautiful Cure）作者 　　這本書中有滿滿的生物重要概念。每一章都有讓我大感驚奇之處。艾尼在知名癌症基金會工作多年，作品擁有深入又扎實的理解，是絕佳的引路人。 　　◆查克‧韋納史密斯（Zach Weinersmith）│《拯救或毀滅世界的十種新創科技》作者 　　本書不只是癌症的歷史或科學發展，艾尼還提出探究癌症時的思考方式。 　　◆史蒂芬‧麥甘（Stephen McGann）│《呼叫助產士》（Call the Midwife）編劇及演員 　　艾尼是適合所有讀者的科學作家，她是優秀又有才華的敘事大師。 　　◆達拉斯‧坎貝爾（Dallas Campbell）│科學傳播者與《Ad Astra》作者 　　本書通透清晰地再次呈現那個我們聞之色變的病症背後的故事。想深入了解這個對手，一定要讀這本書。它是科普寫作界破解迷思的經典之作。 　　◆勞倫斯‧赫斯特（Laurence D. Hurst）│米爾納演化中心主任及遺傳學會理事長 　　世界上沒有神奇子彈和許多人大肆炒作的靈丹妙藥。要提高癌症患者的康復機率，需要革命性的全新思考方式。艾尼強而有力地指出，這個全新的思考方式會隨時間演變。全世界的腫瘤專家都應該一讀這本文字輕鬆、內容扎實又深入淺出的作品。這本書也有力地證明，生物學中任何事物都必須由演化角度思考才能理解，癌症也不例外。 　　◆馬克‧史蒂文森（Mark Stevenson）│未來學家，著有《重新啟動世界》（We Do Things Differently: The Outsiders Rebooting Our World） 　　凱特‧艾尼再推新作。她把複雜主題變得單純容易，把神祕難解變得容易理解，提出正確的問題，找出令人驚奇的答案，而且呈現方式既幽默又風趣。如果醫療從業人員能和凱特在這本令人手不釋卷的書中表現一樣，懂得如何與大眾以及彼此溝通，對抗癌症的戰爭將會比現在進展更大。

前言 1 細說從頭 2 生命的代價 3 巧取豪奪的細胞 4 找出所有基因 5 好細胞變壞時 6 自私的怪物 7 探索癌症星球 8 怪者生存 9 無用的藥物 10 細胞株遊戲 11 遊戲結束 致謝 名詞解釋 延伸閱讀 參考資料

前言 　　「癌症起於一個細胞出現基因突變並開始失控地增殖。」 　　我踏入科學寫作領域以來，包括我在全世界首屈一指的癌症研究基金會科學傳播團隊工作的十二年間，不知道以各種方式寫了多少次這個句子。但我從來沒有思考過這句話真正的意義，或是這句話可能根本不對。 　　癌症是影響全人類的疾病。即使我們自己或鍾愛的人幸運地沒有被癌症找上，這種疾病依然是全球健康問題，每年有數百萬人因而失去生命。幾千年來，科學家和醫師一直在努力發掘它的原因、結果和治療方法，但直到二十世紀後半才算取得重大進展。現在英國的癌症確診患者中，大約有一半可以存活十年以上，這個數字未來應該只會增加而不會減少。對樂觀者而言，這個玻璃杯是半滿的。 　　我們已經知道如何治療癌症。更正確地說，我們已經知道如何治療某些癌症。最好的方法是盡早發現癌細胞，趁癌細胞還沒擴散到體內各處（稱為轉移〔metastasis〕），就以精密的外科手術摘除。在遏阻乳癌和攝護腺癌方面，如果運用時機正確，放射治療可能有效，荷爾蒙療法的效果可能相當好。化療對許多血液癌症效果非常好，尤其是用在兒童身上；藥物治療甚至連晚期睪丸癌也可完全治癒。新一代免疫療法的成效相當優異，但目前這種療法只對不到五分之一的患者有效。然而，對於大多數已不幸面臨癌症開始在體內肆虐的患者而言，問題就從「我能不能好轉？」變成「我還有多少時間？」。沒有疑問，只是時間問題。 　　這個狀況相當類似於一九七一年美國前總統尼克森宣告「抗癌戰爭」開始時的狀況。尼克森為了轉移大眾對越戰的注意，同時企圖藉助阿波羅登月任務激發的冒險精神，因而投入數百萬美元，希望在十年內找出治療癌症藥物。然而，正如在遠東地區不幸失利一樣，他低估了對手。一九八六年，統計學家約翰‧貝拉爾（John Bailar）做了計算：儘管有少數病例成功治癒，晚期癌症絕大多數依然無法治癒。依據貝拉爾的說法，這場抗癌戰爭已視為「雖敗猶榮」。 　　雖然我們對抗某幾種癌症已經取得一些進展（其中最值得注意的是可怕的黑色素瘤），但如果仔細觀察現在的統計數字，也可發現相同的模式。越來越多人在早期即診斷出預後良好的癌症，因此大幅提高整體數字。但晚期轉移性癌症的存活時間仍然只能以月或年計算，難以達到數十年以上。 　　主要問題是外科手術和放射治療等精密工具對擴散的癌症沒有效果，而化療的原理是消滅癌細胞的速度快於癌細胞攻占正常細胞，效果並不佳。即使有效，腫瘤也幾乎一定會復發，可能是幾星期、幾個月或幾年後，而且其後每次治療對健康危害更大，效果則越來越差。這半滿的玻璃杯其實極難裝滿。 　　二十世紀開始時，剛成立的英國皇家癌症研究基金會的科學家忙著在實驗室培養小鼠癌細胞，希望發掘這類異常增殖的奧祕。研究人員對這些細胞無窮無盡的再生能力大感驚奇，研究總監恩尼斯特‧巴希弗德（Ernest Bashford）一九○五年在基金會的科學報告中指出：「在人工繁殖下，一個小鼠腫瘤生成的組織總量，足以組成體型和聖伯納犬相仿的超大型老鼠。」 　　現在我們已經比較了解細胞掙脫分子約束的全貌。造反者出現在文明有序的多元細胞社會中，對正常生命發出混雜無章的嘲弄，失控地生長和分裂。一個細胞變成兩個，兩個變成四個，四個變成八個，不斷累積，形成數百萬以上的暴徒。但它們還不滿足。這些造反者侵略破壞周圍的正常組織，讓人體內的警察亦即免疫系統忽視它們。它們偷偷潛入血液，經由血管四處遊走，成立分支和安置潛伏細胞。每個癌細胞都受我們自身脫序的基因驅動——基因是告知細胞何時分裂、發育成什麼，甚至何時死亡的遺傳說明書。 　　長久以來我們一直認為，「癌症靈藥」的關鍵是了解腫瘤細胞內出錯的基因和分子。二十世紀的大半時間，有一小群科學家一直在做這項工作，花費的金錢難以估計。研究人員從全世界數千名癌症患者的腫瘤和健康組織樣本提取、判讀和分析DNA，數不清的字母拼寫出生命的說明手冊，其中的錯字被認為是導致癌細胞生長與擴散的原因。但這些資訊沒有提出解答，反而揭露腫瘤內部比以往所知更多的遺傳混亂。 　　我們能觀察到菸草煙霧或太陽紫外線在基因組中造成的傷害。有證據指出保護細胞的生物防衛機制可能失效，甚至轉而攻擊我們。有些奇怪的痕跡則原因不明，或許有一天能歸因於環境中的有害化學物質或新的分子過程。DNA分析發現了規模或大或小的損傷跡象，有些是少許錯字，有些則是整個染色體打散後重新結合的大規模遺傳災難。更令人困惑的是，現在我們知道即使是完全健康的組織，到我們中年時也會有許多突變細胞，其中有許多可歸類為癌症突變。 　　更令人不安的是，這些研究指出，使一個細胞變成腫瘤的基因改變不一致也不固定。世界上沒有單一的「癌症基因」，所以也沒有單一的「癌症靈藥」。每個人的腫瘤基因組成都有明顯差異，連每一顆腫瘤的微小範圍內的基因錯誤也有變化。每種癌症都是由不同細胞群構成的基因拼布，任何一種都可能帶有阻礙治療效果的基因改變。癌症一旦發展到一定的大小和多樣性，復發將無可避免。 　　科學家已經開始把癌症病程視為演化的縮影，細胞不斷出現新突變，在發展和擴散過程中接受天擇，類似達爾文的生命之樹。我們在這裡發現癌症另一個令人不安的生物學真相：癌症在我們體內發展時，驅動地球生物演化的過程無可避免地也在發揮作用。 　　更糟的是，原本用於挽救生命的療法反而成為協助癌症演化的選擇壓力，這些療法消滅對藥物敏感的癌細胞，讓具抗藥性的細胞更加繁盛。不幸的是，沒有殺死癌症的，一定會使它更強大；等它捲土重來，則將勢不可擋。難怪目前的治療方法對如此可怕的怪物束手無策。 　　我們迫切需要新的思維來面對癌症的形成，並且依據演化事實來預防和治療癌症。我們必須更清楚地了解在腫瘤內演化的脫序細胞，以及它們生活的環境，把它們視為隨時間改變的族群，而不是能以簡單的突變清單描述的固定實體。德國生物學家理查‧戈德施密特（Richard Goldschmidt）提出「有希望的怪物」（hopeful monster）這個名詞來描述寒武紀史前海洋中在極短時間內發展出全新特性的生物。癌細胞則是「自私的怪物」，瘋狂又急速地在患者的生存時間內演化。饑荒或掠食者往往成為塑造物種的選擇壓力，同樣地，癌細胞也會回應選擇，在人體內的生態系中上演演化戲碼。 　　在這個新世界中，每種癌症在遺傳上都是獨一無二，藉由演化逃脫困境，舊有的藥物開發和臨床試驗模型已經不再適用。它已經成為極度科層化的產業，使用的工具越來越精密，收穫卻越來越少。我們必須大幅進步，才能擊敗如此狡猾的對手。但我們終於開始破解癌症神祕的演化劇本，同時揭露這些脫序細胞生活環境中的生態。我們越來越有希望能運用這些知識預測及阻絕它的下一步，熟練地操縱演化過程本身，控制及塑造腫瘤旺盛的生長。 　　二〇一九年一月，我正在撰寫本書第一版初稿時，我的推特出現一則消息，一家以色列生技公司開發出能治療各種癌症的藥物，並將於一年內上市。儘管有許多未經驗證的轉推和媒體報導，但這種療法僅在小鼠身上測試過，也沒有臨床資料足以支持，代表這項宣布造福的對象很可能只有公司財務，而不是可預見的將來的癌症患者。可以想見，一年之後，這種「神奇靈藥」仍然還在開發中，而且沒有任何患者接受過治療。 　　令人氣憤的是，揭穿這類過度吹捧的神奇靈藥和徹底胡扯的文章所得到的點擊通常比原始報導少很多。這個問題由來已久。一九〇四年，倫敦聖巴托羅繆醫院（St Bartholomew’s Hospital）外科醫師達西‧鮑爾爵士（D’Arcy Power）在《英國醫學期刊》（British Medical Journal）上寫了一篇措辭激烈的論文，批評德國的奧圖‧史密特醫師（Otto Schmidt）偽造癌症藥物。他指出，史密特的無效藥物「出乎意料地廣為流行，如同刊載在《每日郵報》上的長摘要」。 　　我們願意相信世界上有「癌症靈藥」，這個名詞已經深植於我們的文化意識，代表能完全根治這種疾病。我們希望這些時間、金錢、心力、痛苦與失去的生命都能讓我們更接近發現這種靈藥。我們很容易受特效藥、靈丹和奇蹟等話題吸引。改以演化和生態的新方式來思考癌症，需要改變心態——不只從科學和醫學界的觀點，還要從患者和大眾的觀點來看，因為期待已久的解決方案可能會和我們的預期不完全相同。

9 無用的藥物 二○一五年耶誕節前，英國資訊顧問克里斯潘‧亞戈（Crispian Jago）住院接受手術，準備摘除已經擴散到肝臟的龐大腎臟腫瘤。手術看來相當成功，但第二年夏天復發——這次狀況看來不大樂觀。這類狀況一向很難精確預測，但醫師說他的壽命大概只剩下一年半左右。出乎意料，我聯絡他時他還活著，但從他最初確診已經過了將近四年。不過他多活了這麼久，不是因為現代化基因定序和分子標靶藥物，他從來沒有分析過腫瘤的DNA。相反地，他沒死是因為英國南安普敦大學醫院腫瘤科醫師馬修‧惠特（Matthew Wheater）有根據的猜測。 首先，克里斯潘嘗試服用福退癌（Votrient，學名pazopanib）。這種藥物起初似乎有效，三個月後腫瘤縮小了一成左右。但他的好運沒有維持下去，癌細胞演化出抗藥性。二○一七年夏天，腫瘤持續生長，擴散到體內各處，他已經沒有其他選擇。 他開始服用新的免疫藥物保疾伏（Opdivo，學名nivolumab），這種藥物對某些患者有效，但不是所有患者都會見效。他剛好不屬於幸運的一群，治療開始僅兩個月，就看得出完全沒有幫助。雖然福退癌只控制癌症一年，這段時間也足以讓他等到新的療法。 惠特醫師放棄保疾伏之後，讓克里斯潘改用剛剛取得英國國民保健署許可的癌必定（Cabometyx，學名cabozantinib）。開始治療不到一星期，他就感到好轉；幾個月內，癌症就消失九十五％。讓醫師驚訝的是，這種藥物似乎控制住了癌症，不過腫瘤相關知識顯示，抗藥性到某個時候一定會出現。即使如此，克里斯潘依然樂觀地認為會有結果。他聳了聳肩說：「我覺得我就站在鬼門關前了，必須盡量活久一點，等下一種藥出現。」我不認為末期癌症患者一定會病懨懨的，而他看來很好又活力十足，很難想像他的身體已經漸漸被這些自私的細胞占據。我留意到的主要改變是他的頭髮和鬍子在一年內從深棕色變成驚人的白色。即使是在盛夏，他也穿著三件式毛呢西裝，忙著買下他找到的所有平佛洛伊德的專輯。如果我這輩子遭遇逆境時能有一點點他這幾年來的積極、堅忍和幽默感，我就很高興了。 他說：「當時他們告訴我癌症已經擴散，沒辦法動手術。我女兒英迪當時念大一，還有兩年才畢業。他們說我還有八個月，所以我想：好吧，我大概看不到了，但至少可以當成目標。」 他不只看到英迪以最高成績畢業，還很有信心能看到小兒子彼得在二○二○年取得學位。當時彼得已經二十一歲，我覺得機會很大。 除了努力活到小孩的畢業典禮，克里斯潘在這期間還有一個目標，就是活得比年老的拉布拉多犬威爾伯特更久。這隻狗的好運很遺憾地結束於二○一八年十月，現在埋在克里斯潘和太太多麗同住的可愛鄉間小屋花園裡。我撰寫這本書時，他覺得身體還算不錯，喜歡跟接替威爾伯特的黑色拉布拉多犬史丹利一起玩。 但是也有些不大好的消息。二○一九年夏天的掃描結果顯示，有個腫瘤長在他的腦部前端。雖然治療讓癌症僅限於頸部以下，但療效無法越過腦部和血液間的屏障，與偷偷摸摸行動的癌細胞不同。這顯然是個大炸彈，但他不擔心為了控制這個不受歡迎的新成員而必須接受放射線治療，反而比較煩惱不能開他心愛的保時捷。 跳脫打地鼠遊戲 一般腫瘤發展到目前技術可以診斷時，可能含有數十億到一兆個細胞，每個細胞可能都含有幾萬個基因突變和改變。它已經是個複雜的生態系，有許多不同的細胞物種在多樣化的微棲地中生活和死亡——有些物種習慣於缺氧的毒性沼澤，有些則喜歡比較舒適的環境。 每個人的癌症都是獨一無二的雪花，取決於原本的基因組成和塑造它的演化過程。它發展到開始擴散的時候，抗藥性和復發基本上已經無可避免。在某個地方，會有一些癌細胞能抵擋我們的醫學攻勢。諷刺的是，藥物目標越明確、越特殊，癌症越容易演化出對抗的方法。 克里斯潘令人驚奇的存活，是一百多年來人類專注研究的親身證言。這類成功經驗溫暖了慈善募款機構的心，也讓製藥公司賺得風生水起。但現代腫瘤醫學已經變成典型的生物領域打地鼠遊戲：先嘗試一種療法、等這種療法失效時再試另一種，如此不斷重複，直到沒有選擇為止。這個結果遲早都會到來，取決於腫瘤種類和可使用的療法而定。 精準腫瘤醫學的概念逐漸成為癌症治療的主流思想。這個概念原本的用意是以癌細胞中特定的錯誤分子為目標，例如基利克的目標是造成白血病的費城染色體，賀癌平（Herceptin，學名trastuzumab）的目標則是具有額外癌症驅動基因HER2的乳癌細胞，並且要先以診斷檢驗判定哪些患者適合採用這種療法。